Yeni Kayıt

Genel Bilgiler

Dünyada son yıllarda birçok metabolik hastalığın genetik kökenini ve patogenezini anlamaya yönelik çalışmalar giderek artmaktadır. Ancak bu hastalıkların çok çeşitli klinik bulgulara neden olması, halen tanı ve tedavide gecikmelere yol açmaktadır. Bu durum hastaların sağlık durumlarını ve yaşam kalitelerini doğrudan etkilemektedir.
Sistinoziste birçok organda disfonksiyona neden olan ve son yıllarda tanı ve tedavide birçok gelişmenin yaşandığı metabolik hastalıklardan birisidir. Sistinozis (OMIM 219800), 17. kromozomun kısa kolunda (p13) yer alan CTNS genindeki mutasyonların neden olduğu otozomal resesif kalıtılan bir hastalıktır. Hastalığa neden olan CTNS geni, lizozomal sistin taşıyıcı protein olan “sistinozin” adı verilen bir proteini kodlar ve ilk kez 1998’de tanımlanmıştır. Bu gendeki mutasyon sonucunda lizozomal transportu sağlayan protein etkilenir ve lizozomlarda sistin kristalleri yaygın olarak birikir. Bu birikim; böbrek, kornea, kemik iliği, tiroid, lenf nodları, karaciğer ve dalak gibi birçok yaşamsal organı etkiler ve bu organlarda disfonksiyona neden olur. Hastalığın başlangıç yaşı ve ciddiyetine göre üç klinik form tanımlanmıştır:

  1. Nefropatik/infantil form: En sık rastlanan ve en ağır formudur.
  2. Juvenil/“intermediate” form: Sistinozisin geç başlangıçlı formu
  3. Nefropatik olmayan erişkin formu (benign nefropatik olmayan sistinozis, oküler sistinozis)

Nefropatik infantil sistinozis tanısı büyüme gelişme geriliği ve renal Fanconi sendromu olan tüm hastalarda düşünülmelidir. Çünkü sistinozis kalıtımsal renal Fanconi sendromunun en sık nedenidir. Ülkemizde kalıtımsal renal tübüler hastalıkların özelliklerinin incelendiği bir çalışmada da çalışmaya dahil olan 226 hastanın 57’sinde (%25.3) renal Fanconi sendromu saptanmıştır. Bu 57 renal Fanconi sendromlu hastanın 39’unda neden sistinozis iken geri kalan hastalarda sistinozis dışı nedenler saptanmıştır. Sistinozis tanısının doğrulanması artmış intrasellüler sistin içeriğinin gösterilmesidir. Kullanılan hücre tipine göre sistin miktarının belirlenmesi farklılık göstermektedir. Sistin ölçümünde farklı biyokimyasal yöntemler mevcuttur. “High performance liquid chromatography”, “tandem mass” gibi farklı yöntemlerin kullanılması laboratuvarların sonuçlarını birbirleri ile karşılaştırmak konusunda çeşitli zorluklar yaratmaktadır ancak tanı ve tedaviye yanıtın takibinde de lökosit sistin düzeyi ölçümü önerilmektedir.

Sistinozisin en sık rastlanan ve en ağır formunu oluşturan nefropatik infantil sistinozisde hastalar doğumda normal vücut ağırlığına ve boya sahiptir. Sistin birikimi fetal dönemde başlamasına rağmen doğumda klinik bulgulara rastlanmaz. Böbrekler ilk olarak etkilenen organlardır. Özellikle proksimal tübülden absorbe edilen su, sodyum, potasyum, bikarbonat, kalsiyum, magnezyum, fosfat, aminoasit, glukoz ve protein gibi birçok madde idrarla atılır. Bu genel proksimal tübül disfonksiyonu renal Fanconi sendromu olarak adlandırılır. Asemptomatik aminoasidüri yaşamın ilk bir kaç haftasında görülürken glukozüri, fosfatüri ve idrar bikarbonat kayıpları daha sonraki aylarda görülebilir. Bu durum proksimal tübüldeki pompaların sistinozin disfonksiyonuna karşı farklı duyarlılıkta olması ile açıklanmaktadır. Bu nedenle sistinozis tanısı yaşamın ilk aylarında atlanabilir. Ancak hasta 6 aylık olduğunda genellikle Fanconi sendromu tam olarak yerleşmiş olur. Hastalığın ilk bulguları poliüri, susama hissi, büyüme ve gelişme geriliği, kusma, dehidratasyon atakları, kabızlıktır. Bu dönemde görülen laboratuvar bulguları ise proksimal tübül disfonksiyonuna bağlı olarak hipokalemi, hipofosfatemi, metabolik asidoz, hipoürisemi, düşük karnitin düzeyleri ve bazen de hiponatremidir.  İdrardan kalsiyum ve fosfor atılımına bağlı olarak nefrokalsinozis ve taş oluşumu görülebilir. Bu sayılan klinik ve laboratuvar bulgularının hepsi aynı anda aynı yaş grubunda görülmemesi hastalığa tanı konulmasında gecikmelere yol açabilmektedir.   

Böbrekler dışında diğer organlar da sistinozisten etkilenir. Korneal sistin kristalleri doğumda yoktur ve genellikle 1,5 yaş civarında görülür. Tedavi edilmemiş hastalarda ağrılı korneal erozyonlar, keratopati, iris kristalleri, periferik korneal neovaskülarizasyon görülür. Sistinozisten etkilenen bir diğer sistem de endokrin sistemdir. On yaşından büyük, tedavi edilmemiş hastaların %70’inde hipotiroidizm görülür. İnsülin bağımlı diabetes mellitus ve primer hipogonadizm de görülebilecek diğer klinik durumlardır. Merkezi sinir sistemi yanısıra kaslar da bu hastalıktan etkilenir. Özellikle kaslarda ileri derecede kas yıkımına neden olan vakuoler miyopati daha çok erişkin yaşlarda ve iyi tedavi almamış çocuk hastalarda görülebilir. Sistinotik ensefalopati ise daha ciddi bir durumdur ve genellikle erişkin yaş grubunda görülür.

Tedavi konusunda en önemli noktalardan birisi dehidratasyonun önlenmesidir. Isıya ve güneşe maruziyetten kaçınılmalıdır. Hastanın sıvı ve elektrolit dengesi sağlanmalıdır. İyi beslenme ve riketsin önlenmesi çok büyük bir önem taşır. Hastalığın özgül tedavisi ise sisteamin ile yapılır. Bir “amino thiol” olan sisteamin hücre içinde biriken sistin molekülleri ile disülfit değişim reaksiyonu ile birleşir. Sistin-sisteamin birleşik molekülü hücre içinden sistinozini kullanmadan “system c” taşıyıcısı ile çıkar. Hastaya sistinozis tanısı koyar koymaz sisteamin tedavisi başlanmalıdır. Hastaların çoğunda sisteamin renal Fanconi sendromunu düzeltmez ama renal yetmezlik gelişimini geciktirir ve diğer organ tutulumlarını önler. Sisteamin tedavisi sırasında gastrik asit hipersekresyonu, alerjik reaksiyonlar, ateş, nötropeni görülebilir.

Hastalığın temel etkisi ise böbrekler üzerinde olmaktadır. Genellikle iki yaşına kadar glomerüler filtrasyon hızı normal olsa da daha sonra giderek bozulur ve hastalar yaşamın ilk on yılının sonuna doğru son dönem böbrek yetmezliğine ilerler. Bu aşamada hem hemodiyaliz hem de periton diyalizi seçilecek renal replasman tedavi seçenekleridir. Bu aşamada en iyi tedavi seçeneği ise böbrek naklidir. Nakil böbrekte hastalık tekrar etmez. Graft böbrekten yapılan biyopsilerde sistin kristallerine rastlanabilir. Bu kristaller mononükleer hücrelerden kaynaklanır ve patolojik bir önemi yoktur.

Sistinozis geninin moleküler analizi hem erken tanı hem de prenatal tanı yöntemi olarak kullanılır. Bu gen 12 eksondan oluşmaktadır. 3-12 numaralı eksonlar kodlayıcı eksonlardır. CTNS geninin 1998’deki keşfinden sonra bu gende 110’un üzerinde mutasyon tanımlanmıştır. Kuzey Avrupa ve Amerikalı hastalarda yapılan çalışmalarda en sık mutasyon büyük bir 57-kb delesyondur. Ülkemizde sistinozis hastalarının genetik kökenini anlamaya yönelik ilk moleküler analiz 2012 yılında R. Topaloğlu ve arkadaşları tarafından yapılmıştır. Bu çalışmada 12 hasta değerlendirilmiştir. Sekanslama öncesi tüm hastalar Avrupa ve Amerika’daki hastalarda sık rastlanan 57-kb’lik delesyon açısından taranmıştır. Ancak hiç bir hastada bu mutasyona rastlanmamıştır. Yapılan analizler sonucunda 12 hastada toplam 13 varyasyon saptanmıştır. Bunlardan 4 tanesi dbSNP’de (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/) refere edilmiştir. Bunların haricinde bir delesyon, bir küçük delesyon, dört “missense” varyasyon, iki potansiyel “splice-site” modifikasyon ve intron 4’ün potansiyel dallanma noktasında nükleotid değişimi saptanmıştır. Bu çalışmada en sık rastlanan (%29,1) allel varyasyonu c.681 G>A; p. E227E olarak belirlenmiştir. Bu çalışma ülkemizde sistinozis hastaların genetik özelliklerinin Avrupa ve Amerika’daki hastalardan farklı olduğunu göstermiştir.